Передозировка кофеина представляет собой подтвержденную медицинскую проблему. Смертельная концентрация соответствует приему десятков граммов чистого порошка или большого количества таблеток. Смерть от обычного кофе, даже очень крепкого, маловероятна из-за невозможности выпить такой объем жидкости и наличия рвотного рефлекса.

Критические эффекты, такие как судороги и фибрилляция желудочков, развиваются при концентрации от 15 мг/л. Кофеин воздействует на нейроэндокринные системы, регулирующие сердечный ритм, и при передозировке приводит к фатальным аритмиям. Употребление кофе с молоком не снижает токсичности, а лишь разбавляет концентрацию напитка.

Наиболее уязвимы три категории: спортсмены, особенно бодибилдеры, сочетающие высокие дозы с интенсивными тренировками, психиатрические пациенты, среди которых 39% случаев приходится на депрессию, и младенцы. Подростки часто пьют кофе и энергетики в больших объемах, не ощущая дозы, но детский организм перерабатывает кофеин значительно медленнее — летальная доза составляет около 35 мг/кг.

Опасность создает взаимодействие кофеина с распространенными лекарствами: он усиливает токсичность при совместном приеме с антидепрессантами, антипсихотиками, седативными средствами, а также с оральными контрацептивами, которые замедляют выведение кофеина из организма.